Fu Salvatore Luria, nel 1943, a ideare l'esperimento, ispirandosi alle slot machines. Luria e Delbrück cercarono di valutare se la resistenza all'infezione fagica fosse legata a una mutazione o a una variazione dell'espressione fenotipica. Nel loro esperimento, Luria e Delbrück inocularono un piccolo numero di batteri in un tubo e contemporaneamente in altri 10. A partire dall'inoculo nel singolo tubo trasferirono i batteri in 10 piastre differenti e a partire dagli altri 10 tubi piastrarono le cellule contenute in ciascuno di essi in 10 piastre Petri. Tutte le piastre contenevano fagi, al fine di valutare la resistenza dei batteri all'infezione. Se la resistenza ai virus fosse causata da un'attivazione spontanea nei batteri in seguito al contatto con i fagi, vale a dire, se la resistenza non fosse causata da una mutazione, ogni piastra avrebbe dovuto contenere all’incirca lo stesso numero di colonie resistenti. Se invece il virus selezionava batteri già resistenti, la distribuzione degli individui sopravvissuti all'infezione sarebbe dovuto risultare diseguale, con valori "fluttuanti" da una coltura all'altra. I risultati confermarono la seconda ipotesi. Luria e Delbrück proposero che questo risultato potesse essere spiegato con la presenza di un tasso costante di mutazioni casuali in ogni generazione di batteri che si riproducono nei tubi di coltura iniziale. Basato su queste assunzioni, Delbrück elaborò una teoria matematica che fornisse un metodo per calcolare il tasso di mutazione in base al numero dei mutanti osservati.

Nei procarioti non è presente un meccanismo di difesa immunitario contro i virus come per gli animali ma è osservabile un altro tipo di resistenza piuttosto specifico, basato, come ipotizzò molti anni fa Luria, sulla distruzione del DNA virale a doppio filamento una volta che esso viene iniettato nel batterio. La distruzione avviene grazie ad endonucleasi di restrizione, enzimi dell'ospite che tagliano l'acido nucleico in diversi punti impedendone la replicazione. Questo fenomeno prende il nome appunto di restrizione e fa parte di un meccanismo generale di difesa delle cellule procariotiche contro l'invasione da parte di DNA esogeno. Affinché questo meccanismo sia efficiente è necessario però che l'ospite protegga il proprio DNA attraverso una modificazione (metilazione) dei siti a livello dei quali agiscono gli enzimi di restrizione. Questi enzimi sono specifici per DNA a doppio filamento e pertanto inefficaci nei confronti di virus a RNA o a DNA a singolo filamento. Alcuni virus inoltre possono superare questi meccanismi di difesa modificando il proprio genoma e rendendolo resistente dall’attacco enzimatico. I meccanismi di modificazione finora identificati sono la glucosilazione e la metilazione.